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“魔剪”?CRISPR可用于編輯人類細胞RNA單個堿基

發布時間:2019-09-09 16:38 作者:biorun 來源:未知 點擊: 字號:


  張鋒Science再拋重磅:“魔剪” CRISPR可用于編輯人類細胞RNA單個堿基

  導 讀:Broad研究所的張鋒是CRISPR領域的大神級科學家。繼本月初在Nature雜志發表重要論文證實“新魔剪”CRISPR/Cas13a能夠用于編輯哺乳動物細胞RNA后,10月25日,他帶領的團隊又在Science上發表了一項最新成果。論文描述了一種可編輯人類細胞RNA單個堿基的全新基因編輯系統!

  圖片來源:網絡

  與目前被全球科學家廣泛使用的編輯DNA的Cas9酶不同,張鋒團隊最早在去年6月的一篇Science論文中首次證實,Cas13a酶能夠用于切割細菌中特定的RNA序列。之后,Cas13酶家族迅速成了該領域研究者們關注的一個熱點方向。

  10月4日,張鋒團隊又用1篇Nature論文證實了CRISPR/Cas13a能夠在哺乳動物細胞中“編輯RNA”。研究發現,一種被稱為LwaCas13a的酶使研究者們能夠以比當前的RNA敲低工具更強的特異性在目標RNA上切割特定的位點。【詳細報道】

  Broad研究所的報道稱,證實CRISPR-Cas13a能夠在哺乳動物細胞中安全、有效地“工作”是利用該系統研究人類生物學和疾病的非常關鍵的一步。而最新發表的這篇Science論文中描述的能夠編輯人類細胞RNA單個堿基的全新基因編輯系統——REPAIR——無疑是該領域的又一重要進展。因為,這類基因編輯具有治療人類疾病但不會永久影響基因組的潛能。

 

圖片來源:Science

  全新系統,如何設計?

  REPAIR的全稱為RNA Editing for Programmable A to I Replacement。為了創建這一系統,研究人員篩選了CRISPR-Cas13酶家族,最終選擇了來自普氏菌屬細菌(Prevotella bacteria)的PspCas13b。然后,他們設計了PspCas13b的一種失活突變體。該突變體雖然能夠結合特定的RNA片段,但是失去了 “剪刀”活性。研究小組將這種突變體與一種叫做ADAR2的蛋白質融合在一起。ADAR2能夠將RNA中的A轉變成I。

  總結來說,在REPAIR系統中,失活的PspCas13b酶負責找出RNA上的目標序列,而ADAR2負責執行堿基轉換(A-to-I)。

  圖片來源:Broad研究所

  A變成I,有何意義?

  那么,A是什么?I是什么?將A轉變為I又有何意義呢?在回答這些問題前,我們先回顧一下關于RNA的一些基本概念。RNA,即核糖核酸,是由“核糖核苷酸”經磷酸二酯鍵縮合而成長鏈狀分子。一個核糖核苷酸分子由磷酸,核糖和堿基構成。RNA的堿基主要有4種:腺嘌呤(A)、鳥嘌呤(G)、胞嘧啶(C)、尿嘧啶(U)。

  根據前文的介紹,REPAIR系統的功能是將A轉變為I。I是inosines的縮寫,中文翻譯為肌苷,能夠被細胞識別為G。事實上,在人類疾病中,從G到A的突變是非常普遍的。這種突變與局灶性癲癇、杜氏肌營養不良癥以及帕金森病等疾病有關。REPAIR系統有望能夠在不影響附近其它核苷酸的前提下,逆轉任何致病G-to-A突變的影響,并且,這種操作有可能在任何細胞類型中實現。

  Credit : Broad Communications, Susanna M. Hamilton

  實際操作,效率如何?

  研究中,為了提高這類新基因編輯系統的特異性,科學家們還開發了升級版的REPAIRv2。這使得在全轉錄組中可檢測到的脫靶編輯(即,沒有實現預想的編輯)從18,385降低至僅20個。此外,研究還證實,REPAIRv2能夠實現對一個目標RNA最高達51%的理想編輯(desired edit)。

  為了證明REPAIR的治療潛力,研究小組合成了導致Fanconi貧血癥和X連鎖腎源性尿崩癥(X-linked nephrogenic diabetes insipidus)的致病突變,并將它們引入到人類細胞中,且最終成功在RNA水平修復了這些突變。

  圖片來源:Zhang lab

  展望未來,有何計劃?

  與DNA編輯所引發的基因組的永久改變不同,RNA編輯提供了一種更安全、更靈活的在細胞中糾正“錯誤”方法。論文的共同第一作者Omar Abudayyeh說:“這一系統的成功是令人鼓舞的。”

  張鋒認為,糾正致病突變是基因組編輯技術發展的主要目標之一。為了推動REPAIR在疾病治療中的應用,研究小組計劃進一步提高系統的有效性。此外,他們也在探索能夠實現其它類型堿基之間轉變的基因編輯工具。

  最后,值得一提的是,Broad研究所官網新聞表示,張鋒及其所在機構計劃廣泛共享REPAIR系統,使這項技術免費用于學術研究。

  參考資料:

  Researchers engineer CRISPR to edit single RNA letters in human cells

  RNA editing with CRISPR-Cas13

  核糖核酸

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